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公司快訊

【精華解讀①】醫(yī)療器械要出廠？先過(guò)“內(nèi)毒素”這關(guān)再說(shuō)！

[2023-09-26]

內(nèi)毒素測(cè)試的發(fā)展大事記

30多年以來(lái)，F(xiàn)DA一直接受使用鱟變形細(xì)胞裂解物L(fēng)AL內(nèi)毒素測(cè)試，用于代替兔熱原測(cè)試。

· 1977年11月4日的聯(lián)邦公報(bào)通知42 FR 57749中，F(xiàn)DA描述“使用LAL作為成品測(cè)試的條件”。

· 1983年，F(xiàn)DA在指南中指出：LAL測(cè)試可以用于成品內(nèi)毒素測(cè)試，該測(cè)試在一系列草案和最終指南文件中都得到描述。

· 1987年，鱟變形細(xì)胞裂解物測(cè)試用于人或動(dòng)物腸外用藥物、生物制品和醫(yī)療器械的最終產(chǎn)品內(nèi)毒素檢測(cè)驗(yàn)證指南 得以出版。

· 隨著檢測(cè)水平發(fā)展，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)：已公布的美國(guó)藥典USP和AAMI文件描述了熱原和內(nèi)毒素限值的測(cè)試與計(jì)算方法，為行業(yè)提供適當(dāng)?shù)男畔?并且USP章節(jié)<85>和<161>、FDA 指導(dǎo)文件均保持持續(xù)發(fā)展的更新。

· 由于無(wú)法準(zhǔn)確反映機(jī)構(gòu)的當(dāng)前看法，1987版指南已被相關(guān)機(jī)構(gòu)撤回。

FDA對(duì)內(nèi)毒素測(cè)試的指導(dǎo)意見(jiàn)

FDA注冊(cè)中針對(duì)內(nèi)毒素檢測(cè)，在以下文件出具相關(guān)測(cè)試建議和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：

· USP第85章：細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試；

· USP第161章：輸血和輸液組件及類似醫(yī)療器械；

· 醫(yī)療器械促進(jìn)協(xié)會(huì)（AAMI）ST72：2002/R2010 細(xì)菌內(nèi)毒素：測(cè)試方法、常規(guī)監(jiān)測(cè)和批量測(cè)試的替代方案

以上三份文件描述：凝膠法、光度計(jì)法、動(dòng)力學(xué)測(cè)試方法的基本原理，并建議：熱原和內(nèi)毒素測(cè)試所需的適當(dāng)組分和成品。

由于現(xiàn)用的部分指南和標(biāo)準(zhǔn)未能解決某些監(jiān)管問(wèn)題，因此FDA在《2012年熱原和內(nèi)毒素檢測(cè)--問(wèn)與答》Guidance for Industry Pyrogen and Endotoxins Testing - Questions and Answers指南中提供補(bǔ)充信息，針對(duì)FDA監(jiān)管產(chǎn)品的熱原和內(nèi)毒素測(cè)試的提交和維護(hù)作出解釋。

該指南由藥物評(píng)估和研究中心CDER、合規(guī)辦公室制造和產(chǎn)品質(zhì)量司與生物制劑評(píng)估與研究中心 CBER、獸醫(yī)中心CVM、器械和放射健康中心CDRH、美國(guó)食品和藥物管理局法規(guī)事務(wù)辦公室ORA聯(lián)合編制。

以下為您帶來(lái)該指南的精華解讀↓

問(wèn)1：過(guò)程中測(cè)試和成品放行，應(yīng)如何制定抽樣計(jì)劃？

答：目前，針對(duì)成品藥品和醫(yī)療器械的良好生產(chǎn)規(guī)范CGMP法規(guī)和醫(yī)療器械質(zhì)量體系的監(jiān)管要求，制定有相應(yīng)的控制措施，包括科學(xué)合理和適當(dāng)?shù)某闃佑?jì)劃。抽樣計(jì)劃信息在 AAMI ST72中有所說(shuō)明，但在USP第<85>章中未提供信息。

企業(yè)應(yīng)將抽樣計(jì)劃作為其申請(qǐng)文件的一部分。在抽樣計(jì)劃中，企業(yè)應(yīng)考慮原材料、加工材料、成品中污染的可能性。具體而言，企業(yè)應(yīng)考慮制造設(shè)計(jì)的各個(gè)方面，包括制造過(guò)程的一致性、過(guò)程持續(xù)時(shí)間的影響、內(nèi)毒素去除步驟、成品內(nèi)毒素規(guī)范。

抽樣計(jì)劃應(yīng)被視為動(dòng)態(tài)，企業(yè)應(yīng)從最大覆蓋率開(kāi)始，并調(diào)整其抽樣計(jì)劃，直至其對(duì)生產(chǎn)過(guò)程可充分控制內(nèi)毒素限量。企業(yè)在調(diào)整抽樣計(jì)劃時(shí)，應(yīng)及時(shí)更新其監(jiān)管文件，醫(yī)療器械抽樣計(jì)劃的過(guò)程變更需提前30天通知。

問(wèn)2：什么時(shí)候進(jìn)行復(fù)測(cè)較為合適？

答：當(dāng)測(cè)試運(yùn)行中出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果時(shí)，企業(yè)應(yīng)查閱USP第<85>章，解讀凝膠凝塊限度測(cè)試，以獲取重復(fù)測(cè)試的指導(dǎo)。

如第<85>章所述，如果試驗(yàn)失敗發(fā)生在低于最大有效稀釋度MVD的情況下，則應(yīng)使用不超過(guò)MVD的更大稀釋度重復(fù)試驗(yàn)，該失敗記錄應(yīng)被包括在實(shí)驗(yàn)室結(jié)果中。

如果在MVD下執(zhí)行測(cè)試，并且發(fā)生不能歸因于測(cè)試錯(cuò)誤的不合格(OOS)結(jié)果，則應(yīng)拒絕接收該批次。

所有測(cè)試程序，包括在上述限制范圍內(nèi)重新測(cè)試的程序，都應(yīng)事先在企業(yè)質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)操作程序中被指定。

問(wèn)3：樣品儲(chǔ)存和處理，是否重要？

答：是的。檢測(cè)內(nèi)毒素的能力會(huì)受到儲(chǔ)存和處理的影響。企業(yè)應(yīng)為內(nèi)毒素分析建立:存儲(chǔ)和處理(包括產(chǎn)品混合)樣品的程序文件，并應(yīng)使用數(shù)據(jù)證明:內(nèi)毒素測(cè)量的穩(wěn)定性。應(yīng)考慮研究中使用的內(nèi)毒素的來(lái)源，須牢記：純化的細(xì)菌內(nèi)毒素的反應(yīng)，可能與天然來(lái)源的內(nèi)毒素有所差異。

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